Torna l’appuntamento con il prof. Angelo Vescovi, Direttore Scientifico di Revert e dell’Istituto Scientifico Casa Sollievo della Sofferenza. Lo abbiamo incontrato per farci raccontare la sua storia e in questa seconda parte dell’intervista ci parla del suo rientro in Italia e del razionale etico-scientifico che guida il suo lavoro.
Per leggere la prima parte della sua intervista vai alla prima parte.
È in quel momento che decide di tornare in Italia?
Nel giugno del 1992 tornai in Italia perché il Besta mi aveva richiamato. I canadesi mi chiesero di lasciare a loro il lavoro sulle staminali umane, che così proseguì in Canada, anche se comunque eravamo sempre in contatto. Dopo un anno e mezzo, però, mi fecero sapere che quella tecnica sull’uomo non funzionava; mi dissero: “le cellule umane non crescono, noi non andiamo avanti; se vuoi fallo tu, ma la tecnica non funziona”.
Naturalmente presi subito in mano la ricerca e provai, ma effettivamente la tecnica non funzionava. Lo stesso metodo che avevo messo a punto con loro funzionava sul topo, ma non sull’uomo. Continuai a provarci almeno per un anno, ma le cellule non crescevano (si scoprì solo in seguito che le cellule in questione sono molto diverse tra loro). A quel punto mi gettai a capofitto nello studio e mi venne un’idea che volli provare subito: mi ero convinto, infatti, che il terreno di coltura mancasse di alcuni componenti, in particolare degli acidi grassi. Al Besta cercammo di farci dare quegli acidi dal collega biochimico Marco Rimoldi, che però mi disse: “guarda, questi acidi grassi sono contaminati, quindi non vanno bene”. Li usai ugualmente. La mattina dopo la collega del laboratorio mi disse: “vieni a vedere…le cellule crescono”. All’inizio non ci volevo credere, ma quando la cellula comincia a crescere si vede subito, perché diventa tonda…cominciavano veramente a crescere e bene.
Andai dal mio capo e gli dissi: “se con le sostanze contaminate crescono così, figuriamoci con quelle pure”. Comprammo la sostanza pura per provare lo stesso esperimento, ma le cellule non crescevano più. Scoprimmo così che il merito della crescita era proprio dei contaminanti…. Quei contaminanti fanno parte ancora oggi dell’unica ricetta che funziona per costituire il terreno base per coltivare le cellule cerebrali umane.
A quella scoperta però se ne aggancia un’altra.
Durante un breve soggiorno a Calgary mi resi conto, non senza sorpresa, che lì le cellule crescevano quasi il doppio rispetto a Milano. All’inizio pensavo che fosse dovuto all’inquinamento: Calgary, infatti, si trova a 1100 m di quota, dove l’aria è cristallina…ma ancora una volta mi sbagliavo. In realtà in quota la percentuale di ossigeno è più bassa… lo capii grazie ad una intuizione. Riuscimmo poi ad appurare che le cellule cerebrali staminali hanno bisogno di un ambiente ipossico (meno ricco di ossigeno del normale) per crescere. Da lì sono nati i nuovi incubatori ipossici che usiamo ancora oggi.
Possiamo dunque dire che in Italia, con un altro errore, abbiamo trovato la tecnica che permette di coltivare le cellule staminali cerebrali umane e da lì ha preso avvio tutta la letteratura scientifica sull’uomo. Era il 1993 e nel 1997 il lavoro che riportava questa scoperta è stato pubblicato su Experimetal Neurology, non senza resistenze.
Che cosa ha determinato il suo nuovo rientro in Italia?
Nel 1999 mi chiamarono nuovamente al Besta. Ancora una volta le mie scelte erano guidate dalla voglia di utilizzare le cellule staminali umane ottenute in laboratorio in una sperimentazione clinica. In quel periodo avevamo da poco pubblicato un lavoro su Science, nel quale si diceva che è possibile cambiare le cellule del cervello in cellule del sangue. Questo dimostra una plasticità dei tessuti adulti, che permette di superare il problema di ottenere cellule dagli embrioni. La scoperta ebbe una risonanza a livello internazionale, ne parlai con il New York Times, al World Economic Forum e a tutti i più importanti congressi sulle staminali.
Al Besta avevo a disposizione spazi ridotti in cui lavorare e proprio allora arrivò la proposta del San Raffaele, che in quegli anni stava vivendo uno dei periodi di massimo splendore. Alla direzione scientifica c’era Claudio Bordignon, che mi aveva chiamato con l’idea di aprire un centro di ricerca, chiamato Stem Cells Institute, di cui sarei diventato Co-Direttore assieme al collega Giulio Cossu.
Il San Raffaele resta uno dei luoghi in cui ho prodotto di più, perché il fermento scientifico e la qualità della ricerca che animava i suoi bravissimi ricercatori erano ai massimi livelli. Probabilmente è uno degli ambienti più ricchi che abbia visto in Italia ad oggi: una vivacità così l’avevo vista solo a Standford, Harvard, New York. In quell’ambiente così stimolante, caratterizzato da un terreno di ricerca fertilissimo, ho cominciato a realizzare delle scoperte notevoli.
Prima fra tutte, la scoperta delle cellule staminali del cancro, ad oggi uno dei settori più importanti della ricerca in questo ambito. Il mio articolo scientifico più citato resta, ironicamente, proprio quello che riporta i risultati di uno studio nato dall’intuizione che i tumori cerebrali, maligni e incurabili, del cervello nascono da una staminale impazzita. Seguì poi il grosso lavoro fatto in collaborazione con Gianvito Martino e Stefano Pluchino, che si proponeva di usare le cellule staminali cerebrali umane nella cura della sclerosi multipla: ne scaturì l’idea di iniettare quelle cellule nella circolazione, senza fare un vero e proprio trapianto. A quel punto l’IRCCS San Raffaele fece vide la pubblicazione del suo primo full article su Nature, in cui si mostrava come l’iniezione delle cellule staminali in vena bloccasse lo sviluppo della sclerosi multipla. Fu un successo clamoroso.
Come incoraggiamento ai giovani ricercatori, mi sento di dire, che il mio intuito e la mia forte determinazione mi hanno permesso negli anni di:
- Scoprire le staminali cerebrali;
- Portare a compimento la tecnica, che resta ancora l’unica, per coltivare le cellule staminali umane e che poi ha aperto il settore dei trapianti con queste cellule;
- Aprire la strada al concetto di plasticità delle cellule somatiche, cioè dimostrare che da una cellula differenziata di un tessuto è possibile ottenere cellule di un altro organo, anche di origine molto diversa. Nel 2005 Shin’ya Yamanaka dimostrò che in realtà una cellula matura può essere riprogrammata completamente fino a renderla capace di generare tutte le cellule del corpo e ne scoprì i meccanismi molecolari, una scoperta che gli valse un meritatissimo premio Nobel;
- L’utilizzo delle staminali cerebrali non come trapianto, ma come immunomodulatore per la sclerosi multipla o altre patologie dove il processo infiammatorio è un elemento chiave. Anche questo è diventato un nuovo settore di ricerca;
- La scoperta che i tumori cerebrali nascono da staminali impazzite, che ancora oggi rappresenta un enorme area di ricerca traslazionale. Questo concetto del tutto nuovo ha cambiato il modo di sviluppare i farmaci neuroncologici;
- Il fatto che si possano curare i tumori solidi, non uccidendo le cellule che generano il tumore, ma cambiandone l’identità. Nei tumori la cellula, che normalmente è un’entità benigna, impazzisce e diventa maligna. Con un altro lavoro su Nature dimostrammo – e fu l’ultimo mio lavoro al San Raffaele – che è possibile riprogrammare la cellula, ovvero farla ritornare normale, eliminando così il tumore maligno. Questa è diventata una sperimentazione clinica di Fase I che si è appena chiusa con un discreto successo e siamo in attesa di ricevere l’approvazione per l’avvio della Fase II.
In tutte le attività di ricerca e in tutte le scoperte a cui ho partecipato c’è un unico grande filo conduttore: il controllo della vita cellulare applicato alle malattie neurodegenerative attraverso l’utilizzo della plasticità cellulare (si pensi alla metodologia Yamanaka); questo metodo si può applicare alla coltura cellulare per fare i trapianti, oppure alla comprensione dei meccanismi tumorali e alla cura di queste patologie.
Shinya Yamanaka (Nobel per la medicina nel 2012) ha messo a punto un metodo che ricava cellule simil-embrionali partendo dalle cellule adulte. Chi diceva che non c’erano alternative all’uso di quelle embrionali si sbagliava. Oggi ci resta l’orgoglio di essere stati tra i pionieri di questo settore… forse un po’ in anticipo sui tempi.
Il fil-rouge del mio lavoro è sempre lo stesso: tutto ruota sempre intorno al controllo del destino cellulare ed alla possibilità di manipolarlo per ottenere degli effetti terapeutici da testare sull’uomo per le malattie incurabili.
